«Малювання Мони Лізи» пропонує пояснення таємниць навколо знаменитого портрета да Вінчі – чому Леонардо зберіг «Мону Лізу» при собі до самої смерті? 26 квітня 1478 року. Лоренцо Медічі, глава могутньої флорентійської родини Медічі, піддається нападу. Він виживає, але його молодший брат Джуліано гине під численними ударами кинджала. Через десять років юна Ліза Герардіні слухає, як її мати переказує історію смерті Джуліано, поділяючи пристрасть матері до мистецтва та навіть відвідуючи деякі зібрання Медічі. Але її батько – послідовник фанатичного домініканського ченця Фра Джіроламо Савонарола – зневажає нечестиве язичництво Медічі. Ліза стає коханою сина Лоренцо, Джуліано-молодшого, саме тоді, коли французький король прибуває, щоб вигнати Медічі з Флоренції, починаючи правління проповідника вогню та сірки. Коли вони тікають, вона змушена вийти заміж за Франческо, благочестивого, але жорстокого чоловіка. Громадяни Флоренції повстають і вішають Савонаролу. Але навіть після страти монаха Медічі залишаються під забороною. Леонардо да Вінчі доручають намалювати портрет Лізи. Відчувши смак політики Борджіа, Леонардо тепер діє як агент сім'ї Медічі у Флоренції. Він прагне виявити лідерів підпілля Савонароли, які працюють над відновленням суворої теократії, але також має намір знайти людину, причетну до вбивства Джуліано де Медічі старшого у 1478 році. Зізнаючись у коханні до брата Лоренцо Лізі, він каже їй, що вона знову розпалила полум’я в його серці, бо вбивцею його коханої була вона, чоловік, якого вона вважала її батьком, а не один із змовників, а розлючений чоловік, який прагне помститися своїм коханець дружини. Ліза допомагає Леонардо повідомити владі про її батька та чоловіка, і вони разом тікають від помсти Франческо та їдуть до Риму до її зведених братів. По дорозі Ліза і Леонардо кохаються! Ліза жадає ще однієї дитини, а Леонардо відчайдушно прагне мати дитину свого померлого коханця.