Действие Анафем происходит на планете под названием Арбре, где главный герой Эрасмас входит в группу уединённых учёных, философов и математиков, призванных спасти мир от надвигающейся катастрофы. Эрасмас — для друзей Раз — провел большую часть своей жизни в святилище, которому 3400 лет. Остальная часть общества — светский мир — описывается как «бесконечный ландшафт казино и мегамаркетов, который страдает от повторяющихся циклов подъемов и спадов, темных веков и ренессансов, мировых войн и изменения климата». Их планета Арбре имеет историю и культуру, примерно аналогичные Земле. Напуганные светские власти неожиданно призывают местных ученых, в том числе Раза, покинуть свою монашескую цитадель в надежде, что они смогут предотвратить приближающуюся катастрофу.